Isa bin Salman Al Khalifa 3 Haziran 1933 tarihinde Bahreyn Jasra'da doğdu.
Babası Salman bin Hamad Al Khalifa'nın ölmesiyle Aralık 1961'de Bahreyn emiri oldu. Isa, 1968'de Şia ile olan ilişkilerini güçlendirme için Necef'te Ayetullah Mohsin Al Hakim'i ziyaret etti.
1971'de ülkesinin Birleşik Krallık'tan bağımsızlığını elde ettiği döneme tanıklık etti. Hükümet başlangıçta Birleşik Arap Emirlikleri'ne katılmayı düşünse de Isa, bu öneriye karşı çıktı.
Daha sonra, ılımlı bir biçimde parlamenter demokrasi uygulamaya teşebbüs etti ve 1973'te parlamento seçimlerinde erkek vatandaşlara oy hakkı verildi. Bununla birlikte, Ağustos 1975'te, Parlamentoyu çözdü çünkü 1974'te devlet tarafından desteklenen Devlet Güvenlik Yasasını kabul etmeyi reddetti. Parlamenter sistem hiç restore edilmedi ve emirleri, 1994'te zirvelerine ulaşan sol ve İslamcı kamplardan gelen ara sıra protestolarla mücadele etmek zorunda bıraktı
Onun saltanatı sırasında, kardeşi Şeyh Halife bey Salman arasında bir anlaşmaya vardı. Emir'e diplomatik ve törensel bir görev atanırken Şeyh Halife, hükümeti ve ekonomiyi başbakan olarak kontrol etmeye dahil oldu.
İsa bin Salman Al Khalifa 6 Mart 1999 tarihinde hayatını kaybetti.
