Sakatlığı yüzünden ilk sette terk etmek zorunda kaldığı Wimbledon'daki ilk tur maçından beri kortlardan uzak kalan 39 yaşındaki Williams, Roger Federer, Rafael Nadal, Dominic Thiem gibi 2021 ABD Açık'ı kaçıracak önemli isimler arasına eklendi.
Turnuvada 6 şampiyonluğu bulunan Williams, Instagram hesabından yaptığı açıklamada, "Doktorlar ve sağlık ekibimin tavsiyesini göz önünde bulundurarak diz ardı kirişimdeki yırtığın tamamen iyileşmesi için ABD Açık'tan çekilmeye karar verdim." ifadelerini kullandı.